心力衰竭一直被视为心血管领域的最后战场，被誉为21世纪心脏病领域的两大难题之一。高发病率、高死亡率、高增长率，所有这些都让患者和医生谈论心力衰竭并分心。延缓甚至逆转心肌重构、恢复心肌功能是突破治疗瓶颈的关键，也是学术界面临的最大困境。

在心力衰竭的发展过程中，miR-132 已被确定为关键的坏分子，也是最有希望的靶点之一。然而，基于miRNA的疗法一直停留在理论和实验室，临床转化一直停滞不前。不久前，全球首例miRNA人体临床试验以惊人的数据宣告了这一理论的落地，吹响了新一轮革命的号角！

值得一提的是，数据刚公布不久，首席科学家Thomas Thum就以光速获得了今年的Paul Martini奖，这是药物治疗领域的国际知名奖项。顶级期刊《欧洲心脏病学杂志（EHJ）》毫不犹豫地称赞它，称其为心脏病学史上的里程碑式突破。

ThomasThum 获得了 2021 年保罗马提尼奖。 doi:10.1093/eurheartj/ehab321

研究人员使用一种名为 CDR132L 的药物，它是一种反义寡核苷酸。体外实验发现，它能特异性??抑制miR-132的功能，使心肌细胞正常化，预防和逆转心肌的病理重塑过程。

这项临床研究首次证实，CDR132L 在人体中是安全且耐受良好的，无明显毒性。同时，CDR132L可显着降低患者的心力衰竭标志物NT-proBNP，心电图QRS波明显变窄，心肌纤维化标志物的变化也呈阳性趋势。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa898

本研究共纳入28例心力衰竭患者，左心室射血分数为30%~50%或NT-proBNP>125 ng/L。 CDR132L通过静脉滴注给药，共2剂，间隔4周，安慰剂组给予相同剂量的生理盐水。在整个试验期间，患者接受了指南推荐的常规治疗。给药后对患者进行长达4个月的随访，以观察药物的长期效果。

首先，研究人员发现CDR132L在0.32~10mg/kg的剂量范围内具有良好的安全性和耐受性。 79% 的患者共发生了 53 次不良事件，但所有事件的严重程度都是轻微的。肝肾功能和血常规监测也表明，在试验剂量内，CDR132L无肉眼可见的肝肾毒性和血液学毒性。 .

此外，高敏肌钙蛋白T和QT间期的监测结果证实CDR132L没有明显的心脏毒性和致心律失常作用。心率和血压也不会受到治疗的干扰。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa898

CDR132L的血浆半衰期也比较短，尤其是在0.32mg/kg的剂量下，半衰期只有1小时。结合其他指标的分析，CDR132L可以快速从血管进入组织，尽快分布于心肌内，达到治疗水平。

CDR132L 的有效性也得到了证实。治疗后患者血浆中miR-132水平持续下降，3或10mg/kg剂量治疗的患者血浆miR-132水平与健康人基本相同。治疗组NT-proBNP的含量平均下降了23.3%，其他与心脏纤维化相关的生物标志物，包括GAL-3、ST-2、NGAL和MMP-1也出现了明显的下降。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa898

本研究的主要结果之一是CDR132L能够有效抑制分子靶点miR-132，参与改善心肌病理重塑。虽然患者人数不多，但研究结果有力地表明，CDR132L 可以使慢性心力衰竭患者受益。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa791

动物心脏组织的检测也弥补了人体试验的不足。用CDR132L处理后，动物心脏组织和血液中的miR-132水平急剧下降。治疗组射血分数绝对值增加近8%。

CDR132L 对左心室和左心房重构也有治疗作用。使用CDR132L可显着减少心肌梗塞后左心室收缩末期容积的增加，也可减少心肌梗塞后左心房容积的增加。心室和心房指数（LVESV指数、LVEDV指数、LAV指数）的变化进一步证实了这一结论。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa791

同时，CDR132L改善心脏的收缩和舒张。 NT-proBNP 也显示出显着降低，表明 CDR132L 治疗降低了对心室壁的压力。心脏切片PSR染色分析显示，与安慰剂相比，治疗组间质纤维化程度明显降低，心脏偏远区域的平均心肌细胞体积也明显变小，说明CDR132L减少了心脏纤维化和不良心肌细胞肥大。

doi:10.1093/eurheartj/ehaa791

与人体试验类似，CDR132L 对动物安全且耐受性良好，没有严重的不良事件。进一步研究发现，经CDR132L处理的动物中有14种mRNA的表达水平发生显着变化，其中大部分与纤维化、心肌肥厚、血管生成和血管功能有关。