导语

我们细胞的生物功能在分子层次上是由基因、蛋白质、代谢物及其相互作用决定的，若某些分子功能受损，这对细胞内生物功能影响有多大呢？为了回答这个问题，今天给大家介绍华中科技大学人工智能与自动化学院刘雪明等发表在 Nature Communications 上的一篇文章。作者构建了人体多层生物分子网络模型并提出了一个框架来理解基因、蛋白质和代谢物之间的相互作用如何决定一个异质生物网络的鲁棒性。

论文题目：

Xueming Liu, Enrico Maiorino, Arda Halu, et al., Robustness and lethality in multilayer biological molecular networks. Nature Communications, 11(6043), 2020.

论文地址：

鲁棒性定义为系统在外界扰动或内在噪声存在的情况下仍保持自身功能的能力，来量化扰动在生物系统中的影响，这对大多数生物体的生存至关重要。在从细胞到生物体的所有尺度的生物系统中，分析分子网络在扰动下的鲁棒性已成为揭示分子水平上疾病机制的有效工具。

以往的相关研究大多集中在孤立的分子网络上，如基因调控网络、蛋白质相互作用网络和代谢网络等。然而据生物体内的“中心法则”可知，不同生物分子之间联系紧密，共同决定着细胞的功能，如基因编码蛋白质，蛋白质调控基因的调控并参与代谢反应。分子网络不是独立的，过程可以同时跨越多个分子层，产生复杂的模式，当网络被单独分析时，很难发现。

而在当前的多层网络工作中，存在以下三个问题：（1）整合人类分子网络异构数据源的综合框架仍然缺乏；（2）缺乏关于基因扰动如何传播和影响细胞及其成分下游功能的一般模型；（3）大多数以前的理论框架对它们的应用性设定和处理相同类型的网络是不可知的，它们要么都是无向的，要么都是定向的。

如何整合多源数据并构建一个更能反应细胞内分子机制的多层生物分子网络模型并揭示其内在鲁棒机制是一个亟待解决的关键问题。

针对这些问题，华中科技大学人工智能与自动化学院刘雪明课题组、哈佛医学院Joseph Loscalzo团队和伦斯勒理工学院高建喜课题组合作发表的一篇文章里构建了人体多层生物分子网络模型，根据分子间的影响关系提出了鲁棒性分析框架，并发现人体多层生物分子网络模型比随机模型更鲁棒。

如何将基因、蛋白质、代谢物三者结合？

1. 分别构建基因调控网络、蛋白质相互作用网络、代谢网络。

2. 将基因调控网络中的基因与蛋白质相互作用网络中的蛋白质连接（根据基因与蛋白质的编码关系），从而在基因调控网络和蛋白质相互作用网络之间产生了双向的层间连接。

3. 通过挖掘数据库中大量代谢物与蛋白质的关系实现了蛋白质相互作用网络与代谢网络之间的互连，从而构建了三层有联系的异构网络。

如何模拟生物网络的鲁棒性？

为了模拟多层生物网络的功能和鲁棒性，首先需要定义一种模拟网络中扰动影响的级联失效机制。从分子角度来看，级联反应对应于一个过程，即一些受干扰的转录因子失去了调节其目标的能力，导致一些基因在调控网络中处于不受调控的状态，最终影响它们在蛋白质相互作用网络中编码的蛋白质的表达。而这些蛋白质表达的改变反过来影响对基因的调控，并使得某些新陈代谢反应受影响。

图1. 多层生物分子网络模型中的级联失效过程

层间相互作用对模型鲁棒性带来什么影响？

在耦合的基因调控网络与蛋白质相互作用网络模型中，根据敲除基因调控网络中某基因对蛋白质相互作用网络鲁棒性的影响，定义了该基因的影响力分数。通过与孤立的蛋白质相互作用网络对比，耦合模型中的富集性更高，表明影响力分数在识别参与关键细胞过程的基因方面具有更高的敏感性。并且通过基因富集性分析发现，影响力分数更大的基因在关键基因和癌症基因中富集，解释了模型鲁棒性与生物功能之间的联系。

图2. 耦合（红色）和非耦合（蓝色）的平均精度-回收（PR）曲线影响必需基因A和癌症B基因的优先排序分数

哪些基因失控对代谢的破坏更大？