结直肠癌(colorectal cancer，CRC)是最常见的消化道恶性肿瘤之一，也是全球恶性肿瘤死亡的主要病因，其发病率和死亡率分别位于第四位和第二位[1]。早期结直肠肿瘤根据大体形态可分为隆起型、平坦型和凹陷型[2]。侧向发育型肿瘤(laterally spreading tumor，LST)是由日本学者工藤进英于1993年首次提及[3]的一种特殊形态的平坦型病变，具体定义为：直径>10 mm，沿肠黏膜表面侧向生长或环肠壁生长的一种特殊形态的大肠表浅型病变，较少向肠腔深部发生浸润。依据内镜下形态，LST可分为颗粒型(granular type，LST-G)和非颗粒型(non-granular type，LST-NG)两个亚型，其中颗粒型细分为颗粒均一型(homogenous type，LST-G-H)和结节混合型(nodular mixed type，LST-G-M)，非颗粒型又分成扁平隆起型(flat elevated type，LST-NG-F)和假凹陷型(pseudo-depressed type，LST-NG-PD)[4]。LST是内镜形态学诊断，其病理组织学大多是腺瘤和黏膜癌，相较于隆起型腺瘤，LST癌变时间明显缩短，动态追踪观察发现LST在3年内即可发展成为进展期结直肠癌[5]。结直肠癌的发生是一个多因素、多基因、多阶段的复杂过程[6]，由多种遗传学和表观遗传学改变累积而逐步发生的[7]。LST与结直肠癌的关系密切，其发展成癌的过程涉及到原癌基因激活、抑癌基因失活、凋亡相关基因改变、错配修复基因异常等一系列的基因改变，目前国内外学者已经做了一些相关基础研究。本文就目前发现LST在发展和癌变过程中主要的异常分子做一概述。

1 致癌途径

目前认为，结直肠癌的致癌途径包含了经典的腺瘤-癌途径、炎-癌途径、de novo途径以及锯齿状途径。其中最常见的癌变途径是经典的腺瘤-癌途径，约占结直肠癌的80%，通过染色体不稳定和基因突变的顺序累积引起腺瘤的发生和发展[8]。炎-癌途径发生比例少，约有1%的结直肠癌来源于炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)，一项队列研究的荟萃分析显示，从初次确诊为UC开始随访14年，发现UC患者发生结直肠癌的风险较正常人高出2.4倍[9]，这与炎症所引起的氧化应激和自由基的增加有关。还有一部分少见的结直肠癌的发生是直接从正常黏膜到癌变，即de novo癌[10]，它不经过腺瘤阶段，组织病理不含任何腺瘤成分，具有发病隐匿、病灶微小，但恶性程度和浸润转移能力极高的特点，这种特殊的生物学特性其机制尚未阐明。近些年来，越来越多的证据表明结直肠癌也可以通过锯齿状途径发展而来，最近的研究指出有15%～30%的结直肠癌是通过锯齿状前体病变发生的[11]。

LST是结直肠癌的癌前病变，与隆起型腺瘤相比，具有独特的病变形态和生长方式，关于它的发生发展较早期有研究认为颗粒型是由Ⅱa型的早期结直肠癌发展而来，向上生长则形成隆起型结肠癌，水平生长则发展成颗粒型LST[12]。Mukawa等[13]通过研究KRAS突变率以及环氧化酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)和胃泌素过表达的频率，发现LST-G和隆起型结直肠肿瘤相似，认为LST-G具有与腺癌-癌序列类似的基因改变，这被认为是LST-G发展为结直肠癌的主要途径。另有研究认为一些伴有高级别上皮内瘤变的LST，可在中央凹陷区迅速向黏膜下浸润，大体形态通常是Ⅱa和Ⅱa+Ⅱc，尽管病变较小，这些LST被认为是通过de novo途径发展的[14]。还有研究显示在158例LST中存在10.8%病理证实为锯齿状腺瘤,推测部分LST可通过锯齿状途径进一步发展[15]。总之，由于LST的亚型较多，目前对于LST的致癌途径尚无统一观点，一般认为不同亚型的LST的癌变途径不同。

2 异常分子

2.1 原癌基因

2.1.1RAS基因RAS基因编码一组与G蛋白同源的小分子蛋白(RAS蛋白)。RAS蛋白作为传递细胞信号的开关，正常情况下，RAS蛋白可在无活性的GDP结合状态和有活性的GTP结合状态相互转化，具有GTP水解酶活性。RAS基因突变致使丧失GTP水解酶活性，激活下游信号通路，使细胞处于持续性增殖状态，从而导致癌变的发生。RAS基因包括HRAS、KRAS和NRAS三类。虽然这三种癌基因发生突变时都有使正常细胞发生转化的能力，但在结直肠癌中KRAS基因突变最为常见，其突变率为40%～54%[16]。Sugimoto等[2]检测隆起性腺瘤、LST-G和LST-NG三组中KRAS的突变率分别为30%、54.3%、21.1%，进一步通过多因素分析表明不同亚型的LST与KRAS突变率显著相关。Nakae等[17]研究发现，在近端结肠中LST-G的KRAS突变发生率(69%)明显高于LST-NG(6%)。Sakai等[18]检测LST-G的KRAS突变率(70%)明显高于LST-NG的KRAS突变率(26%)。国内学者刘一品[19]、钟选芳[20]报道的结果也与国外报道一致，提示在LST-G的发生发展过程中，KRAS参与的信号激活途径扮演着重要的角色，而LST-NG的发生发展可能存在于其他途径。